История русского Свято-Пантелеймонова монастыря, как и других монастырей Афона, была постоянно связана с борьбой монахов против захватчиков. В этом же монастыре ситуация осложнялась довольно тяжелым материальным положением обители и постоянной грозой всех афонских монастырей — пожарами.

По причине одного такого сильного пожара, который в XIII веке уничтожил не только все имущество обители, но и все монастырские документы, о начальном периоде деятельности Свято-Пантелеймонова монастыря не сохранилось практически никаких сведений. В соответствии с монастырскими актами более позднего времени существует информация, что обитель смогла залечить свои раны только благодаря помощи византийского императора Андронника II Палеолога, который специальной золотой буллой подтвердил права монастыря, а также выделил на нужды обители большую материальную помощь. Кроме того, Андронник II закрепил за русским монастырем старые и новые его владения.

С XIII века связи обители с Русью, которая сама страдала от нашествия монголо-татарской орды, надолго прервались. Периодически сюда удавалось вывозить, чтобы спасти от уничтожения, бесценные реликвии русской культуры, в первую очередь иконы, рукописи и церковную утварь.

Сюда, на Афон бежали от помещичьего гнета русские крестьяне. Это было, в основном, казачество, переодетое в монашеские одежды. Они, засучив рукава подрясников, возводили на территории монастыря бревенчатые кельи, из камня строили скиты, монастырские стены и соборы, разбивали сады и даже разводили огороды на земле, которую сами привозили в мешках из России.

Монашеское братство монастыря в это время не пополнялось россиянами, и состояло в основном из греков. Это подтверждают монастырские акты XIV-XV вв., на которых игумен расписывается только по-гречески. Такая ситуация продолжается до конца XV века, и только в 1497 году, залечив раны от тяжкого иноземного ига, русские монахи снова начинают прибывать на Афон.