В 1307 году Свято-Пантелеймонов монастырь сожгли каталанские пираты, оставив целой только башню. Но на этом жизнь в обители не прекращается. Несмотря на то, что монастырь не получал помощи из России, он был «обласкан» сербскими царями. Стефан Душан после захвата Северной Греции в 1345 году посетил Святую Гору, где его внимание привлек монастырь «Фессалоникийца» (на тот момент - русский), в котором принял постриг его предок — Святой Савва.

Как свидетельствуют акты, хранящиеся в монастыре, Стефан Душан оказал русской обители щедрую экономическую помощь, назначив при этом игуменом сербского богослова Исаию.

Монастырь со временем окреп материально и начал расширять свои границы и укреплять их. В местечке Калиагра в 1422 году был построен небольшой причал со складским помещением для приема адресованных монастырю грузов. О прочности оборонительных сооружений монастыря, которые были построены в этот время, свидетельствует договор, заключенный «Св. Пантелеимоном» с греческим монастырем Рила, в соответствии с которым русскому монастырю были переданы на хранение очень ценные предметы и утварь греческой обители.

В 1509 году к великому князю Василию III обратилась сербская княгиня Ангелина, позже постригшаяся в монахини, с просьбой о покровительстве русскому монастырю. Мать Василия III и супруга Ивана III, Софья была потомком византийской династии Палеологов. И великий русский князь с радостью стал официальным опекуном русского монастыря.